En 1530, al hacer la conquista de Tonalá, Nuño de Guzmán también conquisto Tlajomulco.
El nombre de Tlajomulco se deriva de los vocablos tlalli (tierra), xomulli (rincón) y co (lugar), y se traduce como «Lugar escondido». Otros nahuatlatos afirman que se origina de los vocablos «tlaxomúlli» (rincón o esquina) y «co» (lugar) por lo que se interpreta como «en el rincón» o «tierra e el rincón».
